Cuando Jack se cruza con Angélica (Penélope Cruz), una enigmática mujer de su pasado, no está muy seguro de si se trata de amor o si ella es una estafadora sin escrúpulos que le está utilizando para encontrar la legendaria Fuente de la Juventud. Cuando Angélica le obliga a abordar “La Venganza de la Reina Ana”, el barco del terrible pirata Barbanegra (Ian McShane), Jack se encuentra en una inesperada aventura en la que no sabe a quién temerle más: si a Barbanegra o a Angélica con quien comparte un misterioso pasado.